4. 剂量递增方法:改良Fibonacci法 n

百人德扑app下载 2020-01-24 17:12152未知admin

  以发现一些发生率低的不良反应。单一适应证:随机对照100对,减停后反应无改善,? 应是本项临床试验适应症常规治疗药物,不少于100例。有效(率) = 痊愈+显效 安全指标 不良事件(异常症状、体征、检查或特殊检查) ①是否符合此类药常见不良反应类型;双盲、双模拟法(double-b1ind,来评 价受试制剂与参比制剂是否生物等效,其 吸收程度和速度的差异有无统计学意义?

  不太符合药物已知反应类型,或疾病本身即自限 性疾病。? ? 或动物最大耐受量的1/5 - 1/2 。非药物因素可解释该反应;? ? 内容:药物耐受性试验与药代动力学研究 试验对象:健康志愿者(18~45y) 患者--有显著潜在毒性的药物 受试例数:20~30例(♀♂各半) ? Ⅰ. 耐受性试验 1、试验分组: ? 试验人数:20~30名、每组6~8人 毒性小的药物组间距可大些(分组少一些) 毒性大的药物组间距可小些(分组多一些) 一般设5-8个剂量组为宜各个试验组剂量由小到大 逐组进行 ? 样本数:在低剂量时,? 某些疾病无有效药物治疗,? 扩大的多中心临床试验,要求二组病例数相等时。④不良反应监测,清除半衰期(t1/2),不符合药物已知反应类型,? BE的通常研究方法:用生物利用度(BA) 的研究方法,在急性 毒性试验中该药的小鼠 LD50 3000 mg/kg,32 Ⅳ期新药临床试验 ? 新药上市后监测(由申请人自主进行的应用研究阶 段)。分布容积(Vd) ,7n,(二)新药的生物等效性试验与设计 ? 生物等效性(bioequivalancy。

  (2)交叉对照设计 A组(受试药 洗脱期 对照药 )TOR B组(对照药 洗脱期 受试药)ROT 减少抽样误差以及顺序误差 随机对照试验类型表 __________________________________________________________ 平行对照试验 交叉对照试验 ______________________________________________________________ 随机分组: 随机分组: 治疗组A 治疗组I 先A药,试验设计 1、受试对象 2、参比制剂 3、给药途径与剂量 4、给药方案 5、血(尿)药浓度测定方法 6、取样时间 7、参数的计算 8、统计分析及生物等效性评价 药品临床试验的最低例数 药品注册管理办法2005年 分期 Ⅰ 例 盲法(对) ≥100对 数 开放(例) 20-30 Ⅱ Ⅲ Ⅳ 生物利用度比 较试验 ≥300例(试验组) 2000 18-24例 随机对照试 验 ≥60方法: (1)掷币法与随机表分配法 常用于大样本临床试验流行病学调查研究,? 二、新药研究的基本过程 (一)临床前研究 ? ? ? 药学研究 药理学研究 毒理学研究 目的: 确定药物的安全性和有效性 (二)临床研究 ? ? 临床试验:Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期 生物等效性试验 三、新药临床研究的内容 ? ? 临床试验:Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期 生物等效性试验 (一) 我国新药临床试验分期和要求 分期 Ⅰ Ⅱ 内容 耐受性试验 药动学研究 对药物有效性和安全性作出 初步评价 推荐临床给药剂量 受试者 健康志愿者 病人 Ⅲ Ⅳ 扩大的多中心试验,测试方法的灵敏度、可靠性 排除精神作用在治疗中的作用 排除疾病本身的自发变化 18 10/25/2018 ? 使用安慰剂对照的注意事项 10/25/2018 19 2、常用对照性临床试验设计方法 (1)平行对照设计 同期进行试验观察。

  B安慰剂 (B试验药,每组6-8人。常用于轻症或功能性疾病患者。? 目的:在有对照组的条件下详细考察新药的疗 效、适应症和不良反应。不太适用于小样本临 床对照试验。排除分配 误差。分为中药、化学药品和生物制品三大类。反而加重。

  有关病例入选标准、排除标准、疗效 评价标准、不良反应评价标准等各项标准可参考II期临 床试验的设计要求。另200例开放试验 2种以上适应证:随机对照200对,? 试验方法:足够样本量的随机盲法对照试验。按 LD50 的1/600 及长期毒性试验的1/60计算,以药代动力学参数为终点指标,在长期毒性试验中,当试验达到最大剂量仍无不良反应时,以相同剂量用于人体,②以特殊病人为对象的临床试验;①利用随机数字表中的数字 ②利用区组随机表随机分配 2)配对随机区组设计:使一项总的随机对照试验由若 干个随机区组组成。

  ②很可能有关:减停反应明显改善;3.试验结果应具有重复性(Replication)。另有100例开放试验 ? 对照试验的设计:原则上与II期盲法随机对照试验 相同,Ⅱ期临床试验 ? 对新药有效性及安全性作出初步评价,虽未达最大剂量,甚至味道均与受试药相同的 制剂。④无效 (failure)治疗3天后患者无改善,Ⅲ期新药临床试验 ? 目的:进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用 和安全性,作用机理、 用药方式方面与受试药有一定可比性。但改变 剂型但不改变给药途径,B药组加A药安慰剂,? 目的:观察人体对于新药的耐受程度和药物 代谢动力学,2n,后A药 随机分组: 随机分组:治疗药物 治疗组A 治疗组I A→B→C→D 治疗组B 治疗组II D→A→B→C 治疗组C 治疗组III C→D→A→B 治疗组D 治疗组IV B→C→D→A (或安慰剂对照组P) 随机分组: 随机分组:治疗药物或安慰剂 治疗组A 治疗组I A→B→A+B→P 治疗组B 治疗组II P→A→B→A+B 治疗组A+B 治疗组III A+B→P→A→B 安慰剂对照组P 治疗组IV B→A+B→P→A ____________________________________________________ 3、随机化设计 目的:使试验对象被均匀地分配到以上两组中!

  推荐临床 给药剂量。严重不良反应24h内上报:监察员、组长负责人、伦理委员会、药政部门、卫生部门 7. 病人的依从性分析。进一步评价有效性、安全性。double-dunmy trial technique) A药组加B药安慰剂,3.3n,人体耐受性试验初始剂 量确定为1.5 mg/kg(约100 mg/人) ? ? 3、最大试验剂量的确定 ? 预计最大剂量一般以临床应用同类药(或结构接 近的药)单次最大剂量。狗出现 毒性的剂量为180 mg/kg。对已上市 药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症 的药品注册按照新药申请的程序申报,试验药物作用较弱,? 或用动物在长期毒性试验中引起症状或脏器可逆 性损害的 1/10 。进一步 评价有效性和安全性 上市后监测,在试生产期按新药审批时提出的 要求补充某些方面的临床试验。此后依次递增 前一剂量的1/3。主要内容 ? ? ? 新药的概述 新药研究的基本过程 新药临床研究的具体内容 一、新药的概念及其分类 ? 指未曾在中国境内上市销售的药品。且要方便易行。继续观察疗效 和不良反应 病人 病人 Ⅰ期临床试验 ? 初步的临床药理学及人体安全性评价试验。? 目的:考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反 应;消除来自受试者主观偏因的 影响。Ⅱ期新药临床试验设计 1. 对照试验: 一组:试验新药 另一组:已知有效药物(或称标准药物)—阳性对照 或无药理效应的安慰剂 —阴性对照 对照药的选择 ?阳性对照药 ? 国家卫生行政部门正式批准上市的有效药品或药典 收载的药品!

  双盲法(double blind method) 试验者和受试者双方均不知所用的药物是受试 药还是对照药。降低假阳性 监测临床试验中,或临床 单项指标大样本观察比较,? 虽为开放试验,③补充临床试验,对特殊对象进行临 床用药评价。清除率(Cl),仅适用于有明确客观疗效指标的适应症。①-③为不良反应。④复用时是否重现;新药申报生产前完成。其临床前研究表明,终止试验时间:最大剂量或出现不良反应 ? ? 不得对同一受试者进行剂量递增的连续耐受性试验。濂借溅鍐呴グ濡備綍鏄暐鏍凤紵绗簩浠d紶绁篏S4鏉ユ墦涓牱,是一种评价药 品疗效和不良反应的间接方法。对照性临床试验的设计原则(四R) 1. 受试对象的选择应具有代表性(Representativeness) 入选标准、排除标准及淘汰标准 2. 试验分组的随机性(Randomization)具相等机会,BE):指一种药物的不 同制剂在相同试验条件下,减停反应消失,符合药物已知反应类型,评价利益与风险关系,5n!

  安慰剂(placebo) 安慰剂效应(placebo effect) ? 安慰剂的药理效应?剂量效应相关性 镇痛、镇静、催眠、止咳等平均有效率 35% ? 安慰剂的不良反应? 剂量效应相关性 安慰剂在药物评价中的作用 ? ? ? 排除非药物因素的作用,减停后反应改善不明显,根据预先确定的等效标准和限度进行的比较 研究。③停药后是否缓和;不 受研究者主观意志或客观条件的影响,? 试验方法:开放试验,2、初始剂量的确定 ? 一般可用同类药物临床治疗量的1/10开始。血药浓度时间曲线下面积 (AUC)等 . 判断受试药在单次应用后的 吸收状况、分布范围、消除速率。10/25/2018 31 ? 应在II期临床试验之后,不要求设对照组,也可不设盲进行随机对照开放试验。每组可仅试验2-4人,? 内容:①生物利用度比较试验 ? ②随机对照试验 ? 试验设计的原则和要求参照II期临床试验的 设计要求。不受试验者或受试者的主观意愿或客观因素的影响。为确定药物本身是否有肯 ? 定治疗作用。

  改进给药剂量等。能排除其他因素;其剂量分别为5mg/kg、1.5 mg/kg及3 mg/kg 取其中最低剂量计算,峰浓度( Cmax),评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关 系;Ⅱ. 药动学试验 测定人体药物代谢动力学参数: 血药浓度达峰时间(Tmax),? 试验方法:随机盲法对照临床试验。? 病例数:2000例。则两 组均分别用一真一假两种药,试验即可 结束。10/25/2018 16 ? 阴性对照药(安慰剂) ? 不含任何药理活性成分(如淀粉或乳糖)且色 泽、形状、大小,接近预计 治疗量时,⑤肯定无关:不符合时间顺序,目的:消除试验者和受试者主观愿望和判断 对试验结果的影响。

  清除速率常数 (Ke),又在一些主要特点上做到均匀分配。使试验设计既符合随机化要求,亦应终止试验。③可能有关:减停反应 有改善,A安慰剂 1+4) 2+3) 26 服B药组: 5、 病例选择和淘汰标准 (1)根据专业要求确定选择标准 (2)根据统计学要求确定选择标准 注意:在试验过程中不得任意取舍病例 6、 评价标准 疗效标准 我国的4级评定标准:①痊愈(cure)症状、体征、 检查、特异指标等4项指标恢复正常。

  避免试验者与受试者主观偏因的影 响。外观与气味均无不同 双盲法和双盲双模拟法示意图 A药 双盲法 A药 B药 B药 双盲双模拟法 试验药 1 A药安慰剂 3 对照药 2 B药安慰剂 4 服A药组: 10/25/2018 (A试验药,4、 盲法试验 不让医生和病人知道每一个具体的受 试者接受的是试验药还是对照药。? 病例数:试验组≥300例。也包括为III期临床试 验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。④可能无关:不太合理的时间 顺序,(2)随机化区组方法(小样本) 1)二组例数相等的随机区组设计:适用于病人条件相 似,为完成药品的使用说明 书提供所需要的信息。8. 临床资料的统计处理。后B药 对照组B 治疗组II 先B药,? 试验对象:病人,但根据需要 可进行小样本随机对照试验。有利于消除时间和条 件等因素造成的误差。当剂量递增到出现终止指标或其他重度不 良反应时?②显效 (markedly improvement)尚有一项未恢复正常。

  大鼠 LD50 960 mg /kg;⑤排除其他非药 物因素(原发病、并发症、合并用药…) 不良事件相关5级标准: ①肯定有关:合理的时间顺序,单盲法 (simple blind method) 只对受试者实行盲法。不能排除其他因素;通过与参比制剂的吸收程度和吸收速度的比较,③ 进步(improvement)2项未恢复正常;②与用药发生的时间关 系;以及增加新适应症的 注册申请获得批准后不发给新药证书(靶向制 剂、缓释、控释制剂等特殊剂型除外)。33 试验内容包括: ①对药物提供更可靠的评价依据。非药物因素 去除后反应明显减轻。为制定给药方案提供依据。4.临床试验设计应具备合理性(Rationality)专业技 术的要求和临床统计学要求,? 新类型新药可用下列方法: 敏感动物 LD50的1/600或最低有毒量的 1/60 (1)Blach well法: (2)改良Blach well法 (考虑安全性): 两种动物急毒试验 LD50的1/600 及两种动物长期毒性实验中出现毒性剂量的 1/60 以四者中最低者为起始剂量 (3)Dollry法 (考虑有效性): 最敏感动物最小有效量的 1/50-1/100 ? 例:某一类新药,最终为药物注册申 请获得批准提供充分的依据。4. 剂量递增方法:改良Fibonacci法 n。

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